Ist mein Brustkrebs erblich bedingt?

(mit freundlicher Genehmigung von Petra Hinderland
, April 2013)


Wie häufig ist erblicher Brustkrebs?
Wenn Brustkrebs in Familien gehäuft auftritt, stellt sich die Frage, ob der Brustkrebs erblich und damit genetisch verursacht sein kann. Insbesondere die Frauen in diesen Familien reagieren verständlicherweise mit Ängsten, ob es nun auch sie treffen könnte. Bei immerhin fast jeder dritten Mammakarzinompatientin findet sich mindestens ein weiterer Brustkrebsfall innerhalb der Familie. Jedoch konnte bislang eine erblich-genetische Ursache bei Brustkrebs nur für 5 bis max. 10 % aller Fälle festgestellt werden. Man schätzt, dass auch nur ein sehr geringer Teil, nämlich rund 0,3 % aller Frauen tatsächlich einen erblichen Gendefekt aufweisen.


Was weiß man bisher über Brustkrebsgene?
Im Zuge der Entschlüsselung des menschlichen Erbguts (Genom) schreitet die Genforschung enorm voran. Man liest immer wieder neue Nachrichten über die Entdeckung von Genveränderungen oder gar „Krebsgenen“.
So stellen sich viele die Frage: Spielt nicht bei jedem Mammakarzinom eine Genveränderung eine Rolle? Denn Krebs entsteht aufgrund einer Schädigung der DNA der Zellen, und Gene sind ja Abschnitte der DNA. Dies ist laut dem aktuellen Forschungsstand wohl richtig, aber hier muss genau unterschieden werden.



Erblich-familiäre sowie spontane Genmutationen
In diesem Artikel geht es allein um die erblich-familiären Gendefekte. Diese Genmutationen sind von Geburt an in jeder Körperzelle vorhanden. Sie werden über eine elterliche Keimzelle von einer Generation zur anderen vererbt. Ein solcher Gendefekt nennt sich „autosomal-dominant vererbte Keimbahnmutation“.



Hingegen sind auch die spontan auftretenden Genveränderungen zunehmend Gegenstand der Tumorforschung. Solche Mutationen, die nicht in Keimzellen, sondern in den übrigen Körperzellen entstehen, nennt man somatisch. Ein solcher Defekt wird (ohne erbliche Veranlagung!) erst im Laufe des Lebens neu erworben: In irgendeiner Lebensphase tritt – entweder spontan oder durch Einwirkungen von außen wie bestimmte Umweltfaktoren – ein Zellschaden auf, der nicht mehr vom körpereigenen Reparatursystem zu beheben ist und im weiteren Verlauf zu einer unkontrollierten Vermehrung der Zellen führen kann. Hier erforschen die Wissenschaftler u.a. Auffälligkeiten der Genausbildungen direkt in den Tumorzellen („Genexpressionsprofil“), damit künftig noch wesentlich gezieltere Vorhersagen zur geeigneten Krebstherapie und zu Prognosen gemacht werden können.



BRCA1 und BRCA2
Was die vererbten Genmutationen betrifft, so kennt man bislang zwei maßgebliche Gene, die mutiert bei einem hohen Prozentsatz der Betroffenen zu Brust- und oftmals auch Eierstockkrebs führen - nämlich BRCA1 und BRCA2.

BRCA steht für Breast Cancer. BRCA1 wurde 1994 auf Chromosom 17 und BRCA2 zwei Jahre später auf Chromosom 13 entdeckt. 
Diese beiden Gene sind vermutlich für weniger als die Hälfte (je nach Quelle 25 % bis über 50 %) der erblich verursachten Brustkrebsfälle verantwortlich.
Sie lassen sich durch relativ aufwändige Gentests (DNA-Analysen) sicher nachweisen.



Weitere Genvarianten
Unterdessen wurden weitere Genvarianten entdeckt, die offenbar ebenfalls für einen Teil der erblichen Mamma- und Ovarkarzinome verantwortlich sind. Die bisher identifizierten Risikogene betreffen im Vergleich zu BRCA1/2 allerdings nur eine relativ geringe Anzahl der Krebsfamilien. Auch scheinen sie -  mit einer Ausnahme - das Brustkrebsrisiko nur gering (0,7- bis 1,5-fach) bis moderat (1,5- bis 5-fach) zu erhöhen. 



Erwähnenswert ist das RAD51C-Gen (wie BRCA1 auf Chromosomen 17 befindlich), welches in 2010 näher identifiziert werden konnte. Es ist nach BRCA1 und 2 das einzige bisher gefundene Hochrisiko-Gen und wird von Experten daher auch als BRCA3 bezeichnet.


Es bewirkt eine deutliche Risikoerhöhung (annähernd stark wie BRCA1/2): Nach derzeitigem Wissensstand erkranken ca. 60 bis 80 % der RAD51C-Mutationsträgerinnen an Brustkrebs und 20 bis 40 % zudem auch an Eierstockkrebs.

Da RAD51C aber vergleichsweise selten mutiert ist (offenbar nur in 1% bis max. 4 % aller familiären Fälle) und die Datenlage bislang nicht als ausreichend gesichert gilt, soll es vorläufig noch nicht in die Routinetestverfahren aufgenommen werden.



Die Gene CHEK2, ATM und PALB2 seien hier als Beispiele für identifizierte Gendefekte mit moderater Risikoerhöhung genannt. Eine Veränderung in einem dieser Gene erhöht das Brustkrebsrisiko jeweils 2- bis 5-fach. Sie sind jeweils für etwa 1-4 % der erblichen Mammakarzinome verantwortlich.



Des Weiteren wurden in den vergangenen Jahren weitere hier nicht näher erläuterte Risikovarianten entdeckt und benannt, die zum Teil in der Bevölkerung sogar recht weit verbreitet sind, aber lediglich zu einer geringfügigen Risikoerhöhung führen.

Bezüglich der Niedrigrisikovarianten konnte jüngst (März 2013) das Ergebnis der sogenannten COGS-Studie vorgestellt werden: Weltweit verglichen Wissenschaftler das Vorkommen von über 200.000 Genomvarianten bei erkrankten und gesunden Frauen und identifizierten fast 60 neue kleinere Genvariationen als erbliche Risikofaktoren für Brust- und Eierstockkrebs. Diese sind über das gesamte Genom verteilt und kommen in der Bevölkerung sehr häufig vor. Die Risikoerhöhung im Einzelnen ist nur gering, kann aber bei gleichzeitigem Vorliegen mehrerer Genvarianten ansteigen.



Diese Beispiele zeigen das immer noch große offene Feld in der Genomforschung bei erblichen Krankheiten. Die bisher bekannten Risikogene können nur einen Teil der hochgradig familiär belasteten Familien erklären. Die jüngsten Ergebnisse deuten darauf hin, dass für viele dieser familiär gehäuften Karzinome wahrscheinlich sogar die kombinierte Wirkung von Genvarianten mit leichter bis mäßiger Risikoerhöhung verantwortlich ist.



Im weiteren Verlauf dieses Artikels wird nur auf die bereits gut erforschten Genveränderungen BRCA1 und 2 eingegangen.


Welcher Mechanismus läuft bei einer Genveränderung ab?
Die Gene BRCA wirken, solange sie intakt sind, einer Tumorentstehung entgegen. Ihre Aufgabe besteht im Schutz der Zellen vor einer Krebsentstehung. Man bezeichnet solche Gene als Tumorsuppressorgene („Tumor unterdrückende Gene“).



Warum defekte BRCA-Reparaturgene speziell zu Brust- und Eierstockkrebs führen, ist noch nicht vollständig erforscht. Genetiker vermuten, dass die BRCA-Reparaturgene im Körper höchst spezialisierte und gewebespezifische Funktionen wahrnehmen und die von ihnen kodierten Proteine in gewisser Weise auch hormonabhängig sind.



Jedes Gen liegt im Zellkern doppelt vor – eine Erbanlage stammt von der Mutter und eine vom Vater. Nur wenn beide im Zellkern vorhandenen BRCA-Erbanlagen funktionsfähig sind, können sie langfristig ihre wichtige Schutzfunktion in der Zelle wahrnehmen.
 


Eine BRCA-Genmutation liegt bereits dann vor, wenn nur eine der beiden von den Eltern erhaltenen Genkopien defekt ist. Dies allein genügt, dass es zu einer extremen Vervielfachung des Brustkrebsrisikos kommt.

Wird nun nämlich (spontan oder durch Umwelteinflüsse bedingt oder auch durch zusätzliche Störungen im Bereich interagierender Gene) im Laufe der Zeit auch die andere gesunde Genkopie geschädigt und damit inaktiviert, so kommt es zur kompletten Aufhebung der „Tumorsuppression“. Ungebremstes Zellwachstum ist die Folge.

Zum Verständnis hilft folgender Vergleich: Ein Fahrrad hat eine Vorderrad- und eine Hinterradbremse. Im Falle der Genmutation BRCA ist von vornherein schon die Vorderradbremse ausgefallen. Wenn dann irgendwann auch die Hinterradbremse kaputtgeht, stürzt man völlig ungebremst... . 



Die Vererbung der BRCA-Gene erfolgt wie erwähnt im „autosomal-dominanten Erbgang“. Das heißt, die bei einem Elternteil vorhandene BRCA-Mutation wird mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an die Nachkommen weitergegeben – egal ob diese männlich oder weiblich sind.

Was bedeutet es, wenn eine BRCA-Genmutation nachgewiesen wird?
Frauen mit einem BRCA-Gendefekt haben ein sehr stark erhöhtes Erkrankungsrisiko, auch wenn nicht jede zwangsläufig Brustkrebs entwickelt.
Bei BRCA1 erkranken bis zu 85 %, bei BRCA2 bis zu 80 % der Frauen während ihres Lebens.


Zusätzliches Ovarialkrebsrisiko
Zudem ist bei BRCA1 die Wahrscheinlichkeit, neben Brustkrebs auch an Eierstockkrebs zu erkranken, mit 40 bis 65 % (je nach Quellenangabe) ebenfalls stark erhöht. (Zum Vergleich: Ohne erblichen Gendefekt liegt das Eierstockkrebsrisiko bei etwa 1-2 %).



Bei BRCA2 besteht dieses zusätzliche Risiko im Allgemeinen nicht. Jedoch gibt es einige BRCA2-Familien mit einem ebenfalls erhöhten Eierstockkrebsrisiko. Damit wird deutlich, dass es nicht nur eine BRCA-Mutation gibt, die bei allen Familien identisch aussieht, sondern dass die exakte Ausgestaltung der jeweiligen Mutation von Familie zu Familie ganz unterschiedlich sein kann. 
Das durchschnittliche Eierstockkrebsrisiko bei BRCA2 wird in der Literatur mit etwa 17 % benannt.


Weitere Karzinomrisiken
Vor allem bei BRCA2 ist auch das Risiko für Männer, Brustkrebs zu bekommen, erhöht und liegt bei rund 6 %.

Bei einem BRCA1- bzw. BRCA2-Defekt treten Prostatakarzinome zwei- bzw. siebenmal so häufig auf. Diese Männer sollten auf den zeitigen Beginn von Früherkennungsuntersuchungen hingewiesen werden.



Auch für weitere Krebsarten zeigen Untersuchungen eine leichte bis mäßige Risikoerhöhung (um das 2- bis 4-fache). Hierzu scheinen insbesondere Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Hautkrebs zu gehören. Es bedarf jedoch noch weiterer Forschung, um hier Genaueres über die offenbar zusätzlich bestehenden Gefährdungen sagen zu können.

Viele Experten machen aber vorsorglich bereits jetzt auf zeitige und regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen aufmerksam (soweit vorhanden, z.B. für Darm- und Hautkrebs).

Welche Besonderheiten liegen beim erblichen Brustkrebs vor?

Erkrankungsalter
Während bei sporadischem Brustkrebs das durchschnittliche Erkrankungsalter immer noch bei über 60 Jahren liegt, erkranken Gendefektträgerinnen auffällig früh. Bis zum 60. Geburtstag hat die große Mehrheit bereits ein Mammakarzinom entwickelt. Insgesamt erkrankt bereits vor dem 50. Geburtstag gut jede zweite Frau mit BRCA1 und rund jede dritte mit BRCA2.

Und das Risiko steigt im Laufe der Generationen immer weiter an:
Vergleicht man nämlich die vor 1940 und die danach geborenen Gendefektträgerinnen, ergeben sich große Unterschiede. Von den vor 1940 geborenen Frauen waren mit 50 Jahren ‚nur‘ 24 %, von den nach 1940 Geborenen aber bereits 67 % an Brustkrebs erkrankt!

Dies deutet darauf hin, dass der Gendefekt in jüngerer Zeit schneller zum Tragen kommt, möglicherweise bedingt durch zunehmende Umwelteinflüsse wie Ernährung, Luftverschmutzung, Chemikalien, Strahlen, Hormone oder evt. auch chronische Stressbelastungen.


Art der Tumoren / Prognosefaktoren
BRCA1- und BRCA2-Tumoren zeigen gewisse Ähnlichkeiten, in einigen Punkten allerdings ein unterschiedliches biologisches Erscheinungsbild.



Vor allem bei BRCA1 findet sich – im Vergleich zu sporadischem Brustkrebs - signifikant häufiger das Grading 3 (G3). D.h., der Krebs ist aggressiver und wächst in der Regel schneller. BRCA1-Tumoren verdoppeln sich i.d.R. doppelt so schnell wie „normaler“ Brustkrebs. 

BRCA1-Tumoren sind zu mehr als 80 % hormonnegativ, also weder von Östrogen (ER) noch von Progesteron (PR) abhängig. Umgekehrt sind etwa 70 % der BRCA2-Karzinome hormonpositiv. Gründe für diesen Gegensatz sind noch unbekannt.

Vor allem BRCA1-Tumoren sind fast immer Her2-negativ, während normalerweise rund jedes vierte Mammakarzinom Her2-positiv ist. 


Die BRCA1-Tumoren werden dementsprechend auch als ‚triple-negativ‘ (regelmäßig kein ER, PR, Her2) bezeichnet, was mit einer schwierigeren Behandelbarkeit und einer schlechteren Prognose einhergeht.



Vorrangig die BRCA1-Tumoren täuschen in der Bildgebung nicht selten einen gutartigen Befund vor. Denn aufgrund ihres schnellen Wachstums zeigen sich die Tumoren oft glattrandig und scharf begrenzt, was oftmals an (harmlose) Fibroadenome denken lässt. Hier besteht also die besondere Gefahr, dass bösartige Befunde fälschlicherweise als gutartig interpretiert werden. 



Das gut heilbare ‚Ductale Carcinoma in situ‘ tritt bei BRCA1 nur vergleichsweise selten auf und wenn, dann wird es ungleich häufiger bereits im aggressivsten Stadium (High Grade) angetroffen.



Beide BRCA-Tumoren scheinen besonders sensitiv auf vor allem platinhaltige Chemotherapien anzusprechen, dafür aber weniger auf Taxane und Anthrazykline.


Zweiterkrankung
Eine Frau mit BRCA, die bereits an Brustkrebs erkrankt war, trägt ein hohes Risiko, erneut Brustkrebs zu entwickeln. Hierbei geht es nicht um Tochtergeschwülste des ersten Mammakarzinoms, sondern um eine zweite Erkrankung – vorrangig in der anderen Brust.

Frauen mit BRCA1 bzw. BRCA2 erkranken nach bisherigen Beobachtungen bis zu 64 % bzw. bis zu 52 % ein weiteres Mal.

Das Risiko für einen kontralateralen Brustkrebs ist dabei umso höher, je jünger die Frau bei der Ersterkrankung war. So sind beispielweise von den Frauen, die beim ersten Mal unter 50 Jahre alt waren, allein binnen 10 Jahren rund 40 % erneut betroffen. Bei einer Ersterkrankung über 50 sinkt das Zweittumorrisiko hingegen deutlich ab, es liegt lebenszeitlich bei ‚nur‘ 20 %.


(Bei Nicht-Genträgerinnen beträgt die Erkrankungsgefahr für die zweite Brust lediglich etwa 6 %).

Was kann eine Familie bei Verdacht auf eine erbliche Veranlagung tun?
Sollten in Ihrer Familie vermehrt Fälle von Brust- oder Eierstockkrebs aufgetreten sein, so empfiehlt es sich, sich zunächst intensiv damit zu befassen, ob Sie ggf. tatsächlich Kenntnis von einer erblichen Mutation erlangen wollen. Die hier zu treffende Entscheidung ist nicht leicht. Es stellt in jedem Fall eine psychische Belastung dar, mit einem festgestellten sehr hohen Risiko leben zu müssen. 



Jede Familie, in der sich Brustkrebs und/oder Eierstockkrebs zu häufen scheint, hat die Möglichkeit, sich in einem von 15 bundesweiten medizinischen Zentren  beraten zu lassen. (Diese Anlaufstellen werden nachfolgend noch näher erläutert).



Viele Familien – etwa gut die Hälfte der Ratsuchenden - erhalten dann aber bereits nach dem ersten Gespräch eine weitgehende Entwarnung. Traten die geschilderten Erkrankungen von Angehörigen  erst in einem etwas fortgeschritteneren Alter, z.B. mit über 60 Jahren auf, können die Familien in aller Regel gleich beruhigt werden. Die Familienanamnese und die Erfahrungen zeigen, dass es sich mit größter Wahrscheinlichkeit ‚nur‘ um eine zufällige Häufung ohne erblichen Hintergrund handelt.



Um in den Zentren eine weitergehende Beratung, insbesondere die molekulargenetische Überprüfung eines erhöhten Erkrankungsrisikos zu erhalten, sollten in Ihrer Familie die folgenden typischen Familienmuster (‚Einschlusskriterien‘) vorliegen:
    •    drei Frauen mit Brustkrebs
    •    zwei Frauen mit Brustkrebs, mindestens eine davon vor dem 51. Geburtstag erkrankt
    •    eine Erkrankung an Brustkrebs vor dem 36. Geburtstag
    •    eine Frau mit beiseitigem Brustkrebs, die erste Erkrankung vor dem 51. Geburtstag
    •    eine Frau mit Brustkrebs sowie eine Frau mit Eierstockkrebs
    •    eine an Brust- und Eierstockkrebs erkrankte Frau
    •    zwei an Eierstockkrebs erkrankte Frauen
    •    ein Mann mit Brustkrebs sowie zusätzlich eine Frau mit Brust- oder Eierstockkrebs


Wichtig ist dabei, dass die Erkrankten jeweils miteinander blutsverwandt sind.


Die medizinischen Zentren für ‚Familiären Brust- und Eierstockkrebs‘
Nach Entdeckung der Genmutationen BRCA1 und 2 wurden auf Initiative der Deutschen Krebshilfe in Kliniken von zunächst zwölf (aktuell fünfzehn) bundesdeutschen Großstädten Zentren für familiären Brust- und Eierstockkrebs eingerichtet. 



Dieses Verbundprojekt diente dazu, die Erforschung des erblichen Brustkrebses voranzutreiben und den Hochrisikofrauen eine angemessene Beratung und Betreuung zukommen zu lassen. Es wurden Strukturen aufgebaut, um Ratsuchende zu betreuen, Genanalysen durchzuführen und ein engmaschiges Früherkennungskonzept anzubieten. 

Die Deutsche Krebshilfe unterstützte diese Zentren – als Anschubfinanzierung – bis zum Jahr 2004.



Kostenübernahme durch die Krankenkassen
Es gelang, dieses großangelegte spezielle Versorgungsnetz für Hochrisikopatientinnen auch nach Wegfall der Unterstützung durch die Deutsche Krebshilfe zu sichern. Inzwischen hat die große Mehrzahl der Krankenkassen das Leistungsangebot in die allgemeine Regelversorgung übernommen. Das heißt, sie übernehmen die Kosten für Beratung, Gendiagnostik und Früherkennung.

Wie läuft das Konzept in den 'Zentren' ab?
Fürchtet eine Frau aufgrund ihrer Familiengeschichte das Vorliegen einer erblichen Belastung, so sollte sie sich von ihrem betreuenden Arzt an das nächstgelegene Zentrum überweisen lassen oder ggf. auch selbst dort Kontakt aufnehmen.
In einem Erstgespräch wird dann die individuelle Risikosituation abgeklärt bzw. mittels einer Stammbaumanalyse nach einem bestimmten Verfahren errechnet. Liegt demnach ein Risiko für eine erbliche Belastung vor (dies wird regelmäßig dann angenommen, wenn eine Mutationswahrscheinlichkeit von mehr als 10% errechnet wird), so erfolgen zunächst umfassende Beratungsgespräche durch Gynäkologen, Humangenetiker und ggf. auch Psychologen. Insbesondere wird über die Möglichkeiten, Grenzen und Konsequenzen einer genetischen Untersuchung sowie über Maßnahmen zur Früherkennung und evt. Prävention aufgeklärt. Rund 60 % der Hochrisikofrauen entscheiden sich dann für eine anschließende Genanalyse.


Genanalyse und Ergebnisbewertung
Die molekulargenetische Untersuchung umfasst eine komplette Gensequenzierung und erstreckt sich über mehrere (durchschnittlich 4-6) Monate.



Anfangs wurde der erste Gentest grundsätzlich nur bei einem bereits erkrankten und noch lebenden Familienmitglied durchgeführt (= Indexpatientin). Mittlerweile wird bei fehlender Indexpatientin eine ratsuchende Frau ausnahmsweise auch direkt getestet, sofern aufgrund der Familienanamnese ein Gendefekt als sehr wahrscheinlich erscheint. Da die Gensequenzierung in solchen Fällen wesentlich aufwändiger und die Aussagekraft eines Ergebnisses eingeschränkter ist, wird hier eine errechnete Mutationswahrscheinlichkeit von mehr als 20% vorausgesetzt.



Wird bei einer erkrankten Frau ein Gendefekt festgestellt, dieser aber bei ihren Angehörigen nicht gefunden, so bedeutet das für diese Angehörigen eine komplette Entlastung. Ihr Risiko ist dann nicht erhöht, sondern entspricht dem der Normalbevölkerung. 



Wird kein BRCA-Gendefekt nachgewiesen, so kann das Vorliegen einer Erbanlage für Brustkrebs leider dennoch nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Denn – wie oben bereits näher erläutert – gibt es noch weitere, bislang nicht ausreichend erforschte genetische Mutationen bzw. kleinere Genabweichungen.

Was bringt das Wissen um einen nachgewiesenen Gendefekt?
Leider gibt es keine Möglichkeit, das Auftreten von Brustkrebs und Ovarialkrebs sicher zu verhindern. Doch ist zumindest die individuelle Gefahr erkannt, und es können spezielle Schritte unternommen werden, um dieser Gefährdung entgegenzutreten.


Betreuungsangebot der Zentren
Die von einem Gendefekt betroffenen Frauen werden mit der Ergebnisverkündung nicht alleingelassen, sondern ihnen wird eine langfristige qualifizierte Betreuung in den genannten Zentren angeboten. Diese verfügen über umfassende diagnostische, therapeutische sowie psychologische Möglichkeiten.
 


Die Frauen haben vor allem die Möglichkeit, an einem engmaschigen standardisierten Früherkennungsprogramm (FEP) teilzunehmen, welches deutlich über die der Allgemeinbevölkerung angebotenen Früherkennungsmaßnahmen hinausgeht.

Auch Frauen ohne nachgewiesenen BRCA-Defekt können in das FEP aufgenommen werden, sofern ihr mathematisch errechnetes Lebenszeitrisiko für Brustkrebs bei mehr als 30 % oder das Risiko für eine erbliche Mutation in einem noch unbekannten Gen bei über 20 % liegt.



Des Weiteren werden mit den Frauen Möglichkeiten zur weitgehenden Verhinderung eines ersten oder weiteren Karzinoms mittels prophylaktischer Operationen erörtert.

Untersuchungen und Präventionsstrategien

Nachfolgend werden die in Frage kommenden Untersuchungen und Präventionsstrategien näher dargestellt:

Bildgebende Verfahren
Das von den Zentren angebotene intensive Früherkennungsprogramm ist an internationale Empfehlungen angelehnt und sollte bereits ab dem 25. Lebensjahr (bzw. mindestens 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie) beginnen. Es bietet die Chance, einen Brusttumor möglichst schon in einem sehr frühen Stadium zu entdecken.

Hierzu gehört Folgendes:
    •    halbjährlich: gynäkologische Tastuntersuchung und Sonografie der Brüste
    •    jährlich: Röntgen-Mammografie (wegen des zunächst üblicherweise noch sehr dichten Brustgewebes sowie der   Strahlenbelastung erst etwa ab 30. LJ)
    •    jährlich: MRT der Brust ab 25. LJ bis ca. 55. LJ (je nach Dichte des Brustdrüsengewebes)


Üblicherweise wird zusätzlich auch halbjährlich eine vaginale Tastuntersuchung plus Sonografie der Ovarien angeboten; allerdings gelten diese Verfahren leider nicht als ausreichend sensibel, um tatsächlich als effektive Früherkennung gegen Ovarialkrebs bezeichnet werden zu können.




Exkurs: Vergleich Mammografie und MRT
In der Diagnostik wird die Mammografie zwar unverändert als Grundpfeiler angesehen, jedoch besitzt diese Methode verschiedene Nachteile. Und gerade bei den BRCA-Frauen gewinnt das Brust-MRT zunehmend an Bedeutung und gilt daher für diese Patientinnen als unverzichtbarer Bestandteil der intensivierten Früherkennung.


Zum einen haben jüngere Frauen regelmäßig ein deutlich dichteres Drüsengewebe als ältere Frauen. Dies erschwert die Auswertung der Mammografie, und Tumoren können leichter übersehen werden. Zum anderen kommt das MRT – wie auch die Sonografie - ohne jegliche Röntgenstrahlenbelastung aus. Für Patientinnen mit BRCA-Gendefekt, die frühzeitiger und häufiger mammografiert werden und außerdem besonders strahlenempfindlich sind, ist dies ein wichtiger Aspekt.



Es mehren sich zudem internationale Studienergebnisse, nach denen die MRT-Untersuchung nicht nur eine wesentlich höhere Sensitivität aufweist, sondern  der Mammografie auch in der Spezifität zunehmend weniger nachsteht. D.h., die Rate der falsch-positiven Befunde im MRT sinkt. Diese Ergebnisse konnten bei Verwendung modernster Geräte und Auswertung durch Fachleute mit hoher diagnostischer Erfahrung erzielt werden.


Vor allem bei den BRCA1-Frauen zeigt sich nach einer neueren Langzeitauswertung einer niederländischen Studie ein deutlicher Vorteil für das MRT, welches im Vergleich zur Mammografie signifikant mehr BRCA1-Tumoren entdecken konnte.



Auch wenn vereinzelt bereits Überlegungen bestehen, für die BRCA-Genfektträgerinnen das MRT künftig als Standardmethode anstelle der Mammografie einzusetzen, gilt die Kombination von MRT und Mammografie (plus hochauflösende Sonografie) weiterhin als Standard.



Denn die drei bildgebenden Verfahren in Kombination führen nach bisherigen Erkenntnissen zu einer fast 100%igen Sicherheit, ein vorhandenes Karzinom zu erkennen. 

Und in einem Punkt gilt die Mammografie dem MRT bislang auch als überlegen: Das Frühkarzinom DCIS geht zumeist mit verdächtigem Mikrokalk einher. Und nur mit Hilfe der Mammografie kann man Mikroverkalkungen in der Brust erkennen. Zwar lässt sich ein DCIS unterdessen auch oftmals im MRT orten, aber als sicherste Methode wird hier immer noch die Mammografie angesehen.

Chirurgische Prävention

Mastektomie
Als sehr einschneidende Maßnahme kommt hier die beidseitige Entfernung des gesunden Brustdrüsengewebes, ggf. auch mit gleichzeitiger Rekonstruktion der Brust, in Betracht. Hierdurch wird das Brustkrebsrisiko um bis zu 95 % gesenkt. Ein kleines Restrisiko bleibt indes, weil bei einer Mastektomie nie alle Brustdrüsenzellen entfernt werden können.


Ovarektomie
Eine weitere Maßnahme ist die vorsorgliche Entfernung der Eierstöcke und Eileiter. In der Regel kann die Operation laparoskopisch durchgeführt werden. Sie verringert die Gefahr eines Eierstockkrebses um rund 95 %, wobei auch hier leider ein späteres extraovarielles Bauchfellkarzinom nicht gänzlich ausgeschlossen werden kann (Restrisiko von etwa 4 %). 

Beachtenswert ist in diesem Zusammenhang, dass die Ovarektomie nicht nur das Eierstockkrebsrisiko minimiert, sondern auch das Brustkrebs-Risiko einer Gendefektträgerin um bis zu 50 % verringern kann. Mehrere Studien konnten dies zumindest für die Frauen belegen, die sich noch vor den Wechseljahren zur Ovarektomie entschlossen hatten. Dieser Schutzeffekt auch für Brustkrebs dürfte in der vorzeitigen Unterbindung der Hormonversorgung begründet sein. Interessant ist indes, dass der günstige Effekt sowohl bei BRCA1 als auch bei BRCA2 beobachtet wird, obgleich die BRCA1-Tumoren mehrheitlich nicht hormonabhängig sind.


Internationale Empfehlung und Akzeptanz
Aufgrund des hohen Nutzens beider operativer Maßnahmen werden sie den betroffenen Frauen international als geeignete Option vorgestellt. Die Mastektomie wird dabei frühestens ab dem 25. Lebensjahr angeraten. Die Ovarektomie wird Frauen empfohlen, die mindestens 35-40 Jahre alt sind und deren Familienplanung bereits abgeschlossen ist.

Die Akzeptanz dieser Empfehlungen ist regional unterschiedlich. In Deutschland ist sie geringer als zum Beispiel in den USA, Großbritannien oder den Niederlanden, wo mittlerweile ungefähr zwei Drittel der Frauen die Eierstockentfernung und mehr als ein Drittel die Brustabnahme durchführen lassen. Bei uns und z.B. auch in Österreich ist es zurzeit ein gutes Drittel (Eierstöcke) bzw. ein Fünftel (Brust). Die Zahlen steigen aber allmählich an, was in erster Linie den allgemein verbesserten Operationsmethoden, insbesondere hinsichtlich der (Sofort-)Rekonstruktion der Brüste, geschuldet ist.

Die Entscheidung über eine solch radikale Prävention ist stets ganz individuell zu treffen. Sie ist selbstverständlich auch altersabhängig - je älter die Frau ist, desto leichter fällt ihr in der Regel der Entschluss zu einer prophylaktischen Operation. Vor allem aber besteht eine enge Verknüpfung mit der speziellen Familiensituation: Für Frauen, die bisher keine Berührung mit den Auswirkungen einer Brustkrebserkrankung gehabt haben, mögen radikale Maßnahmen vollkommen unvorstellbar erscheinen. Für eine Frau, die bereits selbst erkrankt ist oder aber in nächster Nähe miterleben musste, wie Familienmitglieder die Krankheit durchlitten, stellt sich die Situation jedoch oftmals ganz anders dar.

 

Medikamentöse Vorbeugung

Bereits seit den 90er Jahren wird geforscht, ob man dem Brustkrebs bei Hochrisikofrauen nicht auch medikamentös vorbeugen kann.
Obwohl durchaus ermutigende Ergebnisse vorliegen, gibt es zumindest in Deutschland noch keine Zulassung oder allgemeine Empfehlung für den prophylaktischen Einsatz von Medikamenten. Auch die Bereitschaft seitens der betreffenden Frauen ist angesichts der zweifelsohne vorhandenen Nebenwirkungen relativ gering.


Antiöstrogen Tamoxifen

Zur vorsorglichen Einnahme des langbewährten Tamoxifen liegen seit längerem mehrere internationale Studienergebnisse vor. Da in einer großen USA-Studie die Krebserkrankungen auf gut die Hälfte zurückgingen, wurde Tamoxifen dort als Prophylaxe-Medikament für hochgefährdete Frauen zugelassen. Andere Studien zeigten zum Teil keine oder nur geringere Schutzeffekte. Insgesamt aber ergeben alle Untersuchungen zusammengenommen eine durchschnittliche Risikosenkung um immerhin 38 %.
Allerdings umfassten diese auf Hochrisikofrauen zugeschnittenen Studien nur relativ wenige BRCA-Mutationsträgerinnen. Insofern lässt sich bislang speziell für diesen Personenkreis noch keine gesicherte Aussage treffen. Tamoxifen scheint aber ohnehin nur bei BRCA2 und nicht bei BRCA1 hilfreich zu sein (insbesondere wegen der bereits erläuterten unterschiedlichen Hormonabhängigkeit).

Des Weiteren wurde in der amerikanischen STAR-Studie Tamoxifen mit Raloxifen, einem zugleich antiöstrogen wirkenden Osteoporosemedikament, verglichen Im Ergebnis zeigte sich eine ungefähre Halbierung des Brustkrebsrisikos bei beiden Präparaten gleichermaßen.

Die offenkundig bei vielen Frauen zu erzielende Schutzwirkung vor allem von Tamoxifen ist natürlich immer abzuwägen mit den Nebenwirkungen und Risiken (u.a. Thrombosen und gelegentliche Gebärmutterkarzinome). Insbesondere deswegen ist Tamoxifen als reine Prophylaxe in Deutschland bislang nicht zugelassen.


Aromatasehemmer

Bei dieser noch etwas jüngeren Medikamentengruppe handelt es sich ebenfalls um Antihormone. Sie verhindern die Östrogenproduktion, die nach den Wechseljahren außerhalb der Eierstöcke in kleinerem Umfang weiterhin stattfindet. Die Effektivität der drei verfügbaren Aromatasehemmer ist bei bereits erkrankten Frauen durch große Studien hinreichend belegt

Für den Einsatz des Aromatasehemmers ‚Exemestan‘ bei noch gesunden Frauen liegt inzwischen das Ergebnis einer größeren nordamerikanischen Studie vor (MAP.3-Trial, 2004 bis 2010):
Hier erhielten rund 4600 postmenopausale Risikofrauen entweder Exemestan oder ein Placebo. Im Placeboarm kam es binnen drei Jahren zu 32 Brustkrebserkrankungen, im Medikamentenarm waren es lediglich 11. Das ergibt eine beachtliche relative Risikominderung um 65 %. Die absolute Risikoreduktion hingegen ist nur gering: Von der Gesamtzahl der Frauen erkrankten im Placeboarm jährlich 0,55%, im Exemestan-Arm 0,19%. Statistisch errechnet müssen 94 Frauen über 3 Jahre Exemestan einnehmen, damit eine Brustkrebserkrankung verhindert wird.
Es kommt hier also auch auf die Betrachtungsweise an, was jedoch den grundsätzlichen Erfolg dieser Präventionsstudie nicht in Frage stellen soll. Das Präparat gilt daher in der Vorbeugung grundsätzlich als mögliche Option, zugelassen ist es hierfür indes ebenfalls noch nicht.

Für den Aromatasehemmer ‚Anastrozol‘ läuft aktuell die europäische IBIS-II-Präventionsstudie (Beginn 2003, Rekrutierung seit 2012 abgeschlossen):
Hier wird bei knapp 4000 postmenopausalen Risikofrauen Anastrozol über einen Zeitraum von fünf Jahren mit einem Placebo verglichen. Diese Phase III-Studie lief nur zögerlich an, in Deutschland konnten sogar nur rund 150 Frauen gewonnen werden. Dies ist indes durchaus verständlich vor dem Hintergrund, dass hier gesunde Frauen prophylaktisch über Jahre ein Arzneimittel nehmen sollen.  
Ergebnisse der IBIS-II-Studie werden erst in einigen Jahren vorliegen.

Für den Aromatasehemmer ‚Letrozol‘ startete in 2008 die französische LIBER-Studie, die sich noch in der Rekrutierungsphase befindet. Diese kleinere Studie ist die einzige, in der die Möglichkeit der Krankheitsvorbeugung für ein reines BRCA-Kollektiv  überprüft werden soll.

 

Aktuelle Datenlage zur Therapieoptimierung bei bereits erkrankten Frauen

Platinhaltige Chemotherapie

Wie bereits erwähnt, scheinen nach bisherigen Untersuchungsergebnissen die BRCA-Tumoren besonders sensitiv auf vor allem platinhaltige Chemotherapien anzusprechen, dafür aber weniger auf die sonst hochwirksamen Taxane und Anthrazykline.
Um diese Platinsensivität zu untermauern, wurde 2005 eine britische Studie (BRCA-TRIAL) begonnen, in der bei metastasierten BRCA-Frauen eine platinhaltige  mit einer sonst üblichen taxanhaltigen Chemotherapie verglichen werden sollte. Diese Studie wurde im Jahr 2009 wegen ungenügender Rekrutierung in die britische TNT-Studie eingegliedert, welche ebenfalls die Überlegenheit von Carboplatin gegenüber Taxanen untersucht (TNT bedeutet Triple Negative Tumor, was - wie erläutert - eine Eigenart eben auch der BRCA1-Tumoren ist). Diese Studie befindet sich noch in der Rekrutierungsphase.
Somit lässt es die Datenlage bislang noch nicht zu, die chemotherapeutische Behandlung erkrankter BRCA-Frauen auf platinhaltige Substanzen zu fokussieren.


PARP-Enzym

Vor einigen Jahren glaubte man, einen vielversprechenden neuen Behandlungsansatz speziell für BRCA-Karzinome gefunden zu haben, nämlich die PARP-Inhibitoren. Diese Substanzen hemmen das PARP-Enzym, ein DNA-Reparaturenzym. Ohne den Wirkmechanismus hier im Einzelnen zu erklären, sei erwähnt, dass es sich um eine nur auf BRCA-Tumorzellen abzielende orale Behandlung handelt, die im Gegensatz zu einer üblichen Chemotherapie die gesunden Zellen schont.

Nach erfolgreichen In-vitro-Versuchen sowie Phase I-Studien wurden auch unter Beteiligung deutscher Kliniken Phase II-Studien an Patientinnen mit schon fortgeschrittenem erblichen Brust- und Ovarialkrebs durchgeführt.
Erste Ergebnisse deuteten zwar zumindest für den PARP-Hemmer Olaparib auf eine relativ gute Wirksamkeit und Verträglichkeit hin. Jedoch konnte die in die PARP-Inhibitoren insgesamt gesetzte Hoffnung anhand der aktuellen Datenlage noch nicht erfüllt werden, sodass derzeit leider keine weiteren Studien in Planung sind.

 

Ausblick

Die Thematik des erblich bedingten Brustkrebses wird weiterhin aktuell bleiben und intensiv erforscht werden. Allein in Deutschland sind jährlich etwa 3000-4000 Frauen von einer Neuerkrankung aufgrund von BRCA 1 oder 2 betroffen.

 

Mit der Etablierung der inzwischen 15 bundesweiten Spezialzentren und der Kostenübernahme durch die Krankenkassen wurde ein wichtiger Schritt für diese Hochrisikofrauen getan.

Es bleibt zu hoffen, dass im Laufe der Zeit weitere zielgerichtete Behandlungsansätze gefunden und erfolgreich in die Praxis umgesetzt werden können, um die therapeutischen Möglichkeiten speziell für die Gendefektträgerinnen zu erweitern. (Petra Hinderland)